ИИ, который рисует ещё не существующие в природе белки, поможет производить лекарства

Вычислительный биолог Цзюэ Ван уже стремился разработать искусственный интеллект (ИИ) для производства лекарств-кандидатов, когда ему пришлось срочно доставить своего 2-летнего сына в больницу с потенциально смертельной респираторной инфекцией. Увидев, как его сын быстро выздоравливает от респираторно-синцитиального вируса (RSV), Ван, аспирант Вашингтонского университета (UW) в Сиэтле, и его коллеги удвоили свои усилия, и вчера они представили в журнале Science новое программное обеспечение ИИ, которое может «рисовать» . или «галлюцинаторные» структуры белков, которых еще не существует в природе . Программное обеспечение уже создало оригинальные соединения для потенциального использования в промышленных реакциях, лечении рака и даже в качестве вакцины-кандидата, направленной на предотвращение инфекций RSV.

«Это идеальное использование ИИ», — говорит Ян Чжан, дизайнер белков из Мичиганского университета в Анн-Арборе, который не участвовал в работе. Хотя исследователи десятилетиями использовали компьютеры и другие средства для разработки новых белков, подобные подходы к искусственному интеллекту, скорее всего, увеличат успехи, говорит Чжан.

ИИ, разработанный Вангом и его коллегами, основан на ряде последних достижений в области использования компьютеров для предсказания трехмерной структуры природных белков на основе их базовой последовательности аминокислот. В прошлом году программа искусственного интеллекта под названием AlphaFold, разработанная DeepMind, дочерней компанией Google, вывела предсказанные структуры для сотен тысяч белков человека. AlphaFold и аналогичный программный пакет для искусственного интеллекта под названием RoseTTAFold также предложили тысячи вероятных структур различных белков, каждый из которых связан с партнером, с которым он соединяется внутри клеток. В прошлом году такие подвиги принесли программному обеспечению для прогнозирования структуры белка награду Science «Прорыв года 2021».

Одно дело предсказать, как могут сворачиваться природные белки; другое дело разрабатывать новые с нуля. Например, в 2017 году исследователи во главе с начальником Ванга, Дэвидом Бейкером, разработчиком белков в Университете Вашингтона, показали, что они могут использовать разработанную ими более раннюю программу прогнозирования структуры белков без искусственного интеллекта, названную просто Rosetta, для разработки потенциальных лекарств на основе белка. которые связываются и инактивируют молекулярные мишени вируса гриппа и бактериального токсина. Члены команды начали с того, что загрузили в программу уже известную часть того, что им было нужно — небольшую часть белковой структуры, называемую связующим мотивом, которая способна связываться с их мишенью. Затем они попросили Rosetta просканировать базу данных белковых структур, которые они ранее разработали, и найти существующий каркас, который, возможно, мог бы удерживать активный сайт в правильной форме.

Проблема в том, что этот подход сработал только тогда, когда Розетта нашла подходящий каркас. «Нужно было надеяться, что матч получится хорошим, — говорит Бейкер. Уже нет. Ван, Бейкер и их коллеги теперь адаптировали свой RoseTTAfold, управляемый искусственным интеллектом, для создания собственных белков с нуля, используя две разные стратегии. Первая, называемая inpainting, начинается так же, как и предыдущая, предоставляя ИИ отправную точку, такую ​​как активный сайт или другое ключевое свойство желаемого белка. Подобно тому, как функция автозаполнения текстового процессора пытается завершить слово после того, как вы ввели несколько символов, ИИ затем опирается на свое понимание того, как сворачиваются белки, чтобы заполнить дополнительные части белка вокруг центральной функции.

Второй подход, известный как вынужденная галлюцинация, более открыт. Это дает программе цель для белка, например связывание с металлом. Затем программа генерирует виртуальный белок, состоящий из случайной последовательности аминокислот, и мутирует эту последовательность снова и снова, оценивая влияние каждого изменения на вероятную форму белка и, следовательно, на его функцию. ИИ сохраняет части, которые считает эффективными, и мутирует остальные, неуклонно двигаясь к цели.

В обоих случаях окончательные предсказанные белки затем могут быть получены в лаборатории и протестированы. И обе стратегии сработали. Бейкер и его коллеги создали новые белки, способные связываться с рецепторами раковых клеток, захватывать металлы в растворе и связывать углекислый газ для возможного использования при извлечении его из атмосферы. Наконец, чтобы идентифицировать потенциальные вакцины против RSV, ИИ команды галлюцинировал 37 белков, стремясь представить ключевой фрагмент вируса, называемый сайтом F-белка V, иммунной системе. Было обнаружено, что три из 37 связываются с известным нейтрализующим антителом к ​​РСВ, что указывает на их вероятную эффективность.

Результаты не всегда идеальны. В некоторых случаях активность новых белков, например тех, которые предназначены для связывания металлов, изначально не соответствовала природным версиям, отмечает Джо Уотсон, постдоктор в лаборатории Бейкера. Но, придумывая разные белки, программа создает структуры, которых до сих пор не видели в природе. Затем исследователи могут использовать их в качестве отправной точки для других проверенных методов разработки улучшенных белков в лаборатории, говорит Уотсон. «Это дает нам много новых отправных точек».

Для того, чтобы быть в курсе новостей в сфере науки, подписывайтесь на наш Telegram-канал.