Попробуйте убежать от лошади, и вы, скорее всего, проиграете. Несмотря на устойчивый миф о том, что наш вид эволюционировал, чтобы преследовать добычу в саванне, лошади, как правило, побеждают даже самых элитных выносливых спортсменов в состязаниях на скорость и расстояние. Новые исследования помогают объяснить, почему и как лошади имеют спортивное преимущество.
Исследование, опубликованное 27 марта в журнале Science, показало, что уникальный и древний поток генетических мутаций был ключом к эволюции исключительной аэробной выносливости лошадей. В совокупности эти изменения позволяют мышцам лошадей быстро и эффективно использовать кислород, не подвергаясь клеточным повреждениям, обычно связанным со сжиганием большого количества топлива.
«Это действительно позволяет лошадям иметь свой пирог и есть его», — говорит Джанни Кастильоне , соавтор исследования и биолог из Университета Вандербильта, Popular Science. Мутации частично объясняют, почему лошади способны поддерживать такую высокую долю мышц по отношению к массе своего тела, почему они могут поддерживать такую высокую концентрацию митохондрий в своих мышечных клетках и почему их максимальная способность поглощать и использовать кислород (или их VO2 max ) более чем вдвое превышает таковую у спортсменов-людей.
Ген и полученный белок в центре адаптации не только для лошадей – он также имеет серьезные клинические последствия для исследований в области здравоохранения. Возможно, что, раскрыв тайну атлетизма лошадей, ученые смогут найти новые методы лечения нейродегенеративных заболеваний у людей, таких как болезнь Альцгеймера, или даже терапии, которые остановят упадок сил при нормальном старении.
Первая в своем роде мутация у млекопитающих
Кастильоне и его команда начали свои поиски с широкого обзора генов по всему дереву жизни животных , пытаясь выяснить, как генетические последовательности с известной важностью у людей отличаются или остаются такими же у других видов. Неожиданно они наткнулись на определенное лошадиное изменение, которое помогает объяснить, как лошади (наряду с зебрами и ослами) достигают своей движущей силы. «Мы обнаружили весь этот феномен у лошадей — то, чего мы никогда бы не предсказали», — говорит Кастильоне.
Добавляя интриги, изменение у лошадей тесно связано с изменением, которое также обнаружено у птиц, говорит Элия Дах , соавтор исследования, офтальмолог и биомедик из Университета Джонса Хопкинса. Кастильоне и Дах опубликовали предыдущее исследование в 2020 году об этом открытии у птиц и считают, что это изменение является важной частью того, почему птицы способны летать, несмотря на то, насколько энергетически затратно все это хлопанье крыльями.
«Это подразумевало конвергентную эволюцию», — говорит Кастильоне. Но как только ученые копнули глубже, они обнаружили, что генетический сдвиг у лошадей гораздо сложнее мутации птиц. Оказывается, лошадям пришлось преодолеть гораздо больше эволюционных препятствий, чтобы достичь своей окончательной, подходящей формы. Одно из этих препятствий настолько редкое, что это тип мутации, который ранее наблюдался только в подмножестве вирусов.
Фактор белка
Чтобы понять, как лошади обрели свой спортивный темп, сначала важно понять два белка: NRF2 и KEAP1 . NRF2 в основном идентичен почти у всех позвоночных. Он оказывает антиоксидантное действие на организм, нейтрализуя повреждающие молекулы. Он также играет роль в производстве молекулы аденозинтрифосфата (АТФ), которая является энергетической валютой клеток. Митохондрии, также известные как «электростанция клетки», сжигают АТФ в качестве топлива. Чем больше АТФ доступно, тем больше работы могут выполнить клетки.
Хотя NRF2 выполняет некоторые очень важные функции, он также может быть смертельным, если выходит из-под контроля. У многих позвоночных сверхактивный NRF2 вызывает большие проблемы, такие как рост опухолей. «Это очень похоже на ситуацию Златовласки», — говорит Кастильоне. Животные «должны жестко регулировать NRF2 и включать его только тогда, когда им это нужно».
Вот где появляется KEAP1. Он контролирует NRF2, прикрепляясь к NRF2 и закупоривая его активный сайт в нормальных клеточных условиях. Когда достаточное количество окисляющих молекул, также называемых свободными радикалами, появляется как неизбежный побочный продукт использования клетками энергии, KEAP1 деактивируется. Это освобождает NRF2 для борьбы со свободными радикалами и минимизации клеточного вреда.
У птиц изменения в гене, который кодирует KEAP1, делают белок нефункциональным. Птицы разработали стратегии, чтобы компенсировать некоторые последствия наличия нерегулируемых, постоянно активных белков NRF2, при этом все еще получая вознаграждение в виде достаточного количества энергии для полета. «Определенно существует баланс, и для разных организмов это вопрос оптимального баланса», — говорит Дах.
Лошади используют силу «перекодирования»
У лошадей и их близких родственников все немного запутаннее . Авторы исследования обнаружили одно нуклеотидное изменение на ранней стадии гена, кодирующего KEAP1, которое обычно останавливает выработку белка. Однако с помощью секвенирования белка, экспериментов с культурой клеток и сравнений с клетками мышей и человека, Дю и Кастильоне обнаружили, что у лошадей нет нефункционального, низкорослого белка. Вместо этого лошадиная версия KEAP1 еще более чувствительна к стрессу и более восприимчива к свободным радикалам, чем та, что существует у других позвоночных.
Лошади делают это посредством явления, называемого перекодированием . Во время перекодирования последовательность гена, обычно считываемая как стоп-сигнал, транслируется в аминокислоту, которая позволяет построить остальную часть белка. Для перекодирования должен был произойти ряд дополнительных генетических изменений, но неясно, произошли ли они до или после мутации гена KEAP1. В любом случае, полученный белок лошади KEAP1 отличается достаточно, чтобы предложить преимущества, без каких-либо очевидных серьезных недостатков.
Этот конкретный тип перекодировки ранее был задокументирован только в вирусах, которые заражают бактерии, или бактериофагах . Обнаружение этого процесса у позвоночных млекопитающих открывает совершенно новую область возможных генетических странностей, таящихся в сложных организмах. «Это просто говорит об уникальности лошадей», — говорит Дах.
Огромное количество сдвигов ДНК , которые должны были произойти в быстрой последовательности, чтобы создать этот синхронный результат, также отражает сильное давление, которому, вероятно, подвергались лошади, чтобы стать быстрыми и неутомимыми. Первые лошадиные животные были размером с собак и сталкивались с несколькими хищниками в своей открытой среде обитания на пастбищах. Чтобы не быть съеденными до полного вымирания, они адаптировались. Это было «интенсивное эволюционное горнило», и предковым лошадям пришлось изобретать, чтобы выжить, предполагает Кастильоне.
Неясно, когда именно в истории лошадей произошли эти изменения. Это могло произойти как раз перед возникновением рода Equus между 4 и 4,5 миллионами лет назад. Или это могло произойти 55 миллионов лет назад, сразу после того, как общие предки современных носорогов и лошадей разделились . Генетическая запись слишком неполна, чтобы делать подробные выводы о временной шкале, отмечает Кастильоне. «Мы можем только предполагать, что произошло когда-то давно, если у вас нет машины времени. Это всегда ограничение эволюционной работы».
Будущие применения на людях
Несмотря на нерешенные эволюционные вопросы, Кастильоне и Дух полагают, что их выводы достаточно надежны, чтобы подстегнуть биомедицинские достижения. KEAP1 и NRF2 являются критически важными белками во многих заболеваниях человека и при старении . Знание того, что один нуклеотид ДНК и замена аминокислоты могут значительно изменить то, как функционирует белковый комплекс, может быть полезным для устранения некоторых возникающих неисправностей.
Затем следует тот факт, что лошади выработали обходной путь, чтобы не застревать с некачественным белком KEAP1, несмотря на мутацию, которая должна была остановить производственную линию. «В 10–15 процентах человеческих заболеваний у вас есть преждевременный стоп-кодон», — говорит Кастильоне. Если бы предки лошадей нашли способ все еще производить функциональный белок, возможно, похожая, вдохновленная лошадьми генная терапия могла бы быть разработана и для людей.
Однако для того, чтобы эти будущие возможности материализовались, необходимо продолжать инвестировать в поисковые и фундаментальные исследования, говорит Кастильоне. «Вся эта работа финансировалась [Национальными институтами здравоохранения]», — говорит он Popular Science . «Именно из-за их готовности финансировать фундаментальные исследования мы теперь обнаружили вещи, имеющие клиническую ценность, которые мы никогда бы не смогли предсказать». При нынешней администрации NIH сталкивается с серьезными сокращениями финансирования.
Для того, чтобы быть в курсе новостей в сфере науки, подписывайтесь на наш Telegram-канал.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.
