Ученые нашли новый способ, которым клетки расщепляют ненужные белки, которые влияют на жизненно важные нервные, иммунные гены и гены развития. Это открытие может привести к лечению заболеваний, вызванных белковым дисбалансом в клетках.
Этот механизм разрушает короткоживущие белки, которые поддерживают функции мозга и иммунитета.
Короткоживущие белки контролируют экспрессию генов в клетках и выполняют важные функции, начиная от обеспечения связи мозга и заканчивая усилением иммунного ответа организма. Возникнув в ядре, эти белки быстро разрушаются после выполнения своей задачи.
На протяжении десятилетий механизм деградации и удаления этих важнейших белков из клеток оставался загадкой для исследователей — до сих пор.
В ходе межведомственного сотрудничества исследователи из Гарвардской медицинской школы определили белок под названием миднолин, который играет ключевую роль в расщеплении многих короткоживущих ядерных белков. Исследование показывает, что миднолин делает это, непосредственно захватывая белки и втягивая их в клеточную систему утилизации отходов, называемую протеасомой, где они разрушаются.
Результаты были недавно опубликованы в журнале Science .
«Эти конкретные короткоживущие белки известны уже более 40 лет, но никто не установил, как они на самом деле разлагаются», — сказал соавтор Синь Гу, научный сотрудник в области нейробиологии в HMS.
Поскольку белки, расщепляемые в результате этого процесса, модулируют гены, выполняющие важные функции, связанные с мозгом, иммунной системой и развитием, ученые в конечном итоге смогут нацелить этот процесс на способ контроля уровня белка, чтобы изменить эти функции и исправить любую дисфункцию.
«Механизм, который мы обнаружили, очень прост и весьма элегантен», — добавил соавтор Кристофер Нардоне, кандидат наук по генетике в HMS. «Это фундаментальное научное открытие, но оно имеет множество последствий для будущего».
Молекулярная загадка
Хорошо известно, что клетки могут расщеплять белки, помечая их небольшой молекулой под названием убиквитин. Метка сообщает протеасоме, что белки больше не нужны, и она их уничтожает. Большая часть новаторских исследований этого процесса была проведена покойным Фредом Голдбергом из HMS.
Однако иногда протеасома расщепляет белки без помощи убиквитиновых меток, что заставляет исследователей подозревать, что существует другой, убиквитин-независимый механизм деградации белков.
Светящиеся зеленые клетки
Ученые нашли новый способ, которым клетки расщепляют ненужные белки, которые влияют на жизненно важные нервные, иммунные гены и гены развития. Это открытие может привести к лечению заболеваний, вызванных белковым дисбалансом в клетках.
Этот механизм разрушает короткоживущие белки, которые поддерживают функции мозга и иммунитета.
Короткоживущие белки контролируют экспрессию генов в клетках и выполняют важные функции, начиная от обеспечения связи мозга и заканчивая усилением иммунного ответа организма. Возникнув в ядре, эти белки быстро разрушаются после выполнения своей задачи.
На протяжении десятилетий механизм деградации и удаления этих важнейших белков из клеток оставался загадкой для исследователей — до сих пор.
В ходе межведомственного сотрудничества исследователи из Гарвардской медицинской школы определили белок под названием миднолин, который играет ключевую роль в расщеплении многих короткоживущих ядерных белков. Исследование показывает, что миднолин делает это, непосредственно захватывая белки и втягивая их в клеточную систему утилизации отходов, называемую протеасомой, где они разрушаются.
Результаты были недавно опубликованы в журнале Science .
«Эти конкретные короткоживущие белки известны уже более 40 лет, но никто не установил, как они на самом деле разлагаются», — сказал соавтор Синь Гу, научный сотрудник в области нейробиологии в HMS.
Поскольку белки, расщепляемые в результате этого процесса, модулируют гены, выполняющие важные функции, связанные с мозгом, иммунной системой и развитием, ученые в конечном итоге смогут нацелить этот процесс на способ контроля уровня белка, чтобы изменить эти функции и исправить любую дисфункцию.
«Механизм, который мы обнаружили, очень прост и весьма элегантен», — добавил соавтор Кристофер Нардоне, кандидат наук по генетике в HMS. «Это фундаментальное научное открытие, но оно имеет множество последствий для будущего».
Молекулярная загадка
Хорошо известно, что клетки могут расщеплять белки, помечая их небольшой молекулой под названием убиквитин. Метка сообщает протеасоме, что белки больше не нужны, и она их уничтожает. Большая часть новаторских исследований этого процесса была проведена покойным Фредом Голдбергом из HMS.
Однако иногда протеасома расщепляет белки без помощи убиквитиновых меток, что заставляет исследователей подозревать, что существует другой, убиквитин-независимый механизм деградации белков.
«В литературе появлялись отдельные свидетельства того, что каким-то образом протеасома может напрямую разрушать немаркированные белки, но никто не понимал, как это может происходить», — сказал Нардоне.
Одна группа белков, которые, по-видимому, разрушаются по альтернативному механизму, представляют собой стимул-индуцированные факторы транскрипции: белки, быстро вырабатываемые в ответ на клеточные стимулы, перемещаются в ядро клетки, чтобы активировать гены, после чего они быстро разрушаются.
«Поначалу меня поразило то, что эти белки чрезвычайно нестабильны и имеют очень короткий период полураспада — как только они производятся, они выполняют свою функцию, а затем быстро разлагаются», — сказал Гу.
Эти факторы транскрипции поддерживают ряд важных биологических процессов в организме, однако даже после десятилетий исследований «механизм их обмена был в значительной степени неизвестен», — сказал Майкл Гринберг, профессор нейробиологии Натана Марша Пьюзи в Институте Блаватника при HMS и со-старший автор статьи вместе со Стивеном Элледжем, профессором генетики и медицины имени Грегора Менделя в HMS и Brigham and Women’s Hospital.
Светящиеся зеленые клетки
Ученые нашли новый способ, которым клетки расщепляют ненужные белки, которые влияют на жизненно важные нервные, иммунные гены и гены развития. Это открытие может привести к лечению заболеваний, вызванных белковым дисбалансом в клетках.
Этот механизм разрушает короткоживущие белки, которые поддерживают функции мозга и иммунитета.
Короткоживущие белки контролируют экспрессию генов в клетках и выполняют важные функции, начиная от обеспечения связи мозга и заканчивая усилением иммунного ответа организма. Возникнув в ядре, эти белки быстро разрушаются после выполнения своей задачи.
На протяжении десятилетий механизм деградации и удаления этих важнейших белков из клеток оставался загадкой для исследователей — до сих пор.
В ходе межведомственного сотрудничества исследователи из Гарвардской медицинской школы определили белок под названием миднолин, который играет ключевую роль в расщеплении многих короткоживущих ядерных белков. Исследование показывает, что миднолин делает это, непосредственно захватывая белки и втягивая их в клеточную систему утилизации отходов, называемую протеасомой, где они разрушаются.
Результаты были недавно опубликованы в журнале Science .
«Эти конкретные короткоживущие белки известны уже более 40 лет, но никто не установил, как они на самом деле разлагаются», — сказал соавтор Синь Гу, научный сотрудник в области нейробиологии в HMS.
Поскольку белки, расщепляемые в результате этого процесса, модулируют гены, выполняющие важные функции, связанные с мозгом, иммунной системой и развитием, ученые в конечном итоге смогут нацелить этот процесс на способ контроля уровня белка, чтобы изменить эти функции и исправить любую дисфункцию.
«Механизм, который мы обнаружили, очень прост и весьма элегантен», — добавил соавтор Кристофер Нардоне, кандидат наук по генетике в HMS. «Это фундаментальное научное открытие, но оно имеет множество последствий для будущего».
Молекулярная загадка
Хорошо известно, что клетки могут расщеплять белки, помечая их небольшой молекулой под названием убиквитин. Метка сообщает протеасоме, что белки больше не нужны, и она их уничтожает. Большая часть новаторских исследований этого процесса была проведена покойным Фредом Голдбергом из HMS.
Однако иногда протеасома расщепляет белки без помощи убиквитиновых меток, что заставляет исследователей подозревать, что существует другой, убиквитин-независимый механизм деградации белков.
«В литературе появлялись отдельные свидетельства того, что каким-то образом протеасома может напрямую разрушать немаркированные белки, но никто не понимал, как это может происходить», — сказал Нардоне.
Одна группа белков, которые, по-видимому, разрушаются по альтернативному механизму, представляют собой стимул-индуцированные факторы транскрипции: белки, быстро вырабатываемые в ответ на клеточные стимулы, перемещаются в ядро клетки, чтобы активировать гены, после чего они быстро разрушаются.
«Поначалу меня поразило то, что эти белки чрезвычайно нестабильны и имеют очень короткий период полураспада — как только они производятся, они выполняют свою функцию, а затем быстро разлагаются», — сказал Гу.
Эти факторы транскрипции поддерживают ряд важных биологических процессов в организме, однако даже после десятилетий исследований «механизм их обмена был в значительной степени неизвестен», — сказал Майкл Гринберг, профессор нейробиологии Натана Марша Пьюзи в Институте Блаватника при HMS и со-старший автор статьи вместе со Стивеном Элледжем, профессором генетики и медицины имени Грегора Менделя в HMS и Brigham and Women’s Hospital.
От горстки до сотен
Чтобы исследовать этот механизм, команда начала с двух знакомых факторов транскрипции: Fos, который тщательно изучается лабораторией Гринберга на предмет его роли в обучении и памяти, и EGR1, который участвует в делении и выживании клеток. Используя сложные белковые и генетические анализы, разработанные в лаборатории Elledge, исследователи остановились на миднолине как на белке, который помогает расщеплять оба фактора транскрипции. Последующие эксперименты показали, что помимо Fos и EGR1 миднолин также может участвовать в разрушении сотен других факторов транскрипции в ядре.
Гу и Нардоне вспоминают, что были шокированы и скептически отнеслись к полученным результатам. Чтобы подтвердить свои выводы, они решили, что им необходимо выяснить, как именно миднолин воздействует на множество различных белков и разрушает их.
«Как только мы идентифицировали все эти белки, возникло много загадочных вопросов о том, как на самом деле работает механизм миднолина», — сказал Нардоне.
С помощью инструмента машинного обучения под названием AlphaFold, который предсказывает структуру белков, а также результатов серии лабораторных экспериментов, команда смогла конкретизировать детали механизма. Они установили, что миднолин имеет «домен улавливания» — участок белка, который захватывает другие белки и подает их непосредственно в протеасому, где они расщепляются. Этот домен Catch состоит из двух отдельных областей, связанных аминокислотами (представьте себе варежки на веревке), которые захватывают относительно неструктурированную область белка, что позволяет миднолину захватывать множество различных типов белков.
Следует отметить такие белки, как Fos, которые отвечают за включение генов, которые побуждают нейроны мозга подключаться и перестраиваться в ответ на стимулы. Другие белки, такие как IRF4, активируют гены, которые поддерживают иммунную систему, обеспечивая способность клеток создавать функциональные В- и Т-клетки.
«Самый интересный аспект этого исследования заключается в том, что теперь мы понимаем новый общий, независимый от убиквитинирования механизм, который разрушает белки», — сказал Элледж.
Заманчивый переводческий потенциал
В краткосрочной перспективе исследователи хотят глубже изучить обнаруженный ими механизм. Они планируют структурные исследования, чтобы лучше понять мелкие детали того, как миднолин захватывает и расщепляет белки. Они также создают мышей, у которых отсутствует миднолин, чтобы понять роль белка в разных клетках и на разных стадиях развития.
Ученые говорят, что их открытие имеет дразнящий потенциал для перевода. Это может предложить путь, который исследователи смогут использовать для контроля уровней факторов транскрипции, модулируя таким образом экспрессию генов и, в свою очередь, связанные с ней процессы в организме.
«Деградация белка — это критически важный процесс, и его дерегуляция лежит в основе многих расстройств и заболеваний», включая определенные неврологические и психиатрические состояния, а также некоторые виды рака, сказал Гринберг.
Например, когда в клетках слишком много или слишком мало транскрипционных факторов, таких как Fos, могут возникнуть проблемы с обучением и памятью. При множественной миеломе раковые клетки становятся зависимыми от иммунного белка IRF4, поэтому его присутствие может способствовать развитию заболевания. Исследователи особенно заинтересованы в выявлении заболеваний, которые могут быть хорошими кандидатами для разработки методов лечения, действующих через миндолин-протеасомный путь.
«Одна из областей, которые мы активно изучаем, — это то, как настроить специфичность механизма, чтобы он мог целенаправленно разрушать интересующие белки», — сказал Гу.
Ссылка: «Путь миднолин-протеасома улавливает белки для независимой от убиквитинации деградации», авторы Синь Гу, Кристофер Нардоне, Нолан Камитаки, Аоюе Мао, Стивен Дж. Элледж и Майкл Э. Гринберг, 25 августа 2023 г., Science .
DOI: 10.1126/science.adh5021.
Для того, чтобы быть в курсе новостей в сфере науки, подписывайтесь на наш Telegram-канал.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.
